Combining rimonabant and fentanyl in a single entity: preparation and pharmacological results

Based on numerous pharmacological studies that have revealed an interaction between cannabinoid and opioid systems at the molecular, neurochemical, and behavioral levels, a new series of hybrid molecules has been prepared by coupling the molecular features of two well-known drugs, ie, rimonabant and fentanyl. The new compounds have been tested for their affinity and functionality regarding CB1 and CB2 cannabinoid and mu opioid receptors. In [S-35]-GTP.S (guanosine 5'-O-[gamma-thio] triphosphate) binding assays from the post-mortem human frontal cortex, they proved to be CB1 cannabinoid antagonists and mu opioid antagonists. Interestingly, in vivo, the new compounds exhibited a significant dual antagonist action on the endocannabinoid and opioid systems.

Inflammatory Mediators of Hepatic Steatosis

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Territorial Integrity and Self-Determination : The Approach of the International Court of Justice in the Advisory Opinion on Kosovo

[EN] On 17 February 2008 Kosovo approved its declaration of independence from Serbia. The declaration was raised as a unilateral secession, a category which to date is widely debated by the international community, but supported in that case by a respectable number of the United Nation member states. A great many legal issues have been raised by the International Court of Justice's Advisory Opinion on Kosovo. This opinion was eagerly awaited by legal scholars due to both its possible effects and the scope of its principles outside the context of decolonization in what it could constitute of new approach to the international scenario for the twenty-first century. The ICJ stated that the declaration of independence was in accordance with international law if it was not prohibited. The answer turned on whether or not international law prohibited the declaration of independence, without ever examining whether an entity seeking secession is entitled with a positive right to secede and if so, under which circumstances. The basic issue can be summarised as whether or not we are facing a new course in the interpretation of certain classical categories of international law: the principle of territorial integrity, statehood, sovereignty, recognition, the right to external self-determination, etc. In this study we shall analyse some of the aspects arising from the Advisory Opinion of the International Court of Justice on the Accordance with international law of the unilateral declaration of independence in respect of Kosovo focusing on the territorial issue. Firstly we shall analyse the scope of the principle of territorial integrity of States and how it operates ; secondly, we shall focus on the scope of that principle in relation to the interior of the State, and ask ourselves how international law operates in relation to declarations of independence. Lastly, we shall deal with the principle of respect for territorial integrity in the specific case of Serbia with respect to Kosovo, and then end with a series of general conclusions. This study aims, definitely, to contribute to the theoretical debate on the challenges to the traditional certainties of international law in this area.

Kv7 Channels Can Function without Constitutive Calmodulin Tethering

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Los determinantes de la rentabilidad primaria de los bonos de titulización hipotecaria: la influencia de las estructuras multitramo

[ES] Este artículo analiza los determinantes de la rentabilidad primaria de los bonos de titulización hipotecaria (conocidos en la literatura como mortgage backed securities, o MBS) emitidos en España durante el periodo 1993-2011, periodo en el que el mercado español llegó a convertirse en el más importante de Europa continental. Los resultados obtenidos sobre el análisis de la población completa de MBS emitidos (262 tramos configurados sobre 94 fondos de titulización) indican que la estructuración multitramo de los MBS ha ayudado a reducir el riesgo percibido global de las emisiones de MBS, mediante la generación de mercados más completos y la reducción de los problemas derivados de la existencia de asimetrías informativas implícitas en el proceso de selección de los activos transmitidos por parte de la entidad cedente. Esta reducción del riesgo percibido ha tenido un efecto directo sobre la rentabilidad ofrecida por los bonos de titulización emitidos. Además, no se encuentran evidencias de que la emisión de MBS persiga la transmisión efectiva de riesgos, más bien al contrario. Las Entidades de crédito, por lo general, han retenido los tramos de primeras pérdidas, lo que ha contribuido a mantener en niveles muy bajos (por debajo de la rentabilidad de la deuda soberana) la rentabilidad ofrecida por los MBS. Precisamente, el escaso diferencial ofrecido por los bonos de titulización se debe a que los tramos retenidos no han ofrecido primas de rentabilidad ajustadas al riesgo inherente.

Janus-faced microglia: beneficial and detrimental consequences of microglial phagocytosis

Microglia are the resident brain macrophages and they have been traditionally studied as orchestrators of the brain inflammatory response during infections and disease. In addition, microglia has a more benign, less explored role as the brain professional phagocytes. Phagocytosis is a term coined from the Greek to describe the receptor-mediated engulfment and degradation of dead cells and microbes. In addition, microglia phagocytoses brain-specific cargo, such as axonal and myelin debris in spinal cord injury or multiple sclerosis, amyloid-beta deposits in Alzheimer's disease, and supernumerary synapses in postnatal development. Common mechanisms of recognition, engulfment, and degradation of the different types of cargo are assumed, but very little is known about the shared and specific molecules involved in the phagocytosis of each target by microglia. More importantly, the functional consequences of microglial phagocytosis remain largely unexplored. Overall, phagocytosis is considered a beneficial phenomenon, since it eliminates dead cells and induces an anti-inflammatory response. However, phagocytosis can also activate the respiratory burst, which produces toxic reactive oxygen species (ROS). Phagocytosis has been traditionally studied in pathological conditions, leading to the assumption that microglia have to be activated inorder to become efficient phagocytes. Recent data, however, has shown that unchallenged microglia phagocytose apoptotic cells during development and in adult neurogenic niches, suggesting an overlooked role in brain remodeling throughout the normal lifespan. The present review will summarize the current state of the literature regarding the role of microglial phagocytosis in maintaining tissue homeostasis in health as in disease.

Instituciones Microfinancieras y banca tradicional: diferencias en funcionamiento y resultados durante la crisis

Español: A finales del 2007 muchas entidades financieras comenzaron a mostrar cifras negativas en sus balances y tras la quiebra de entidades de gran peso económico como el banco Lehman Brothers en Estados Unidos en septiembre del 2008, el mundo se ha visto envuelto en una crisis económica de la que parece no verse el final. Las entidades financieras tradicionales han centrado sus esfuerzos en obtener las mayores rentabilidades posibles, invirtiendo sus recursos en activos muy arriesgados, que si bien en un principio generaban beneficios muy elevados, a día de hoy han hecho quebrar muchas entidades a nivel mundial y han provocado la pérdida de los ahorros de muchos ciudadanos. Ajenas a esto se encuentran las entidades microfinancieras, que con un enfoque muy diferente al de la banca tradicional, se han centrado en proporcionar financiación a aquellos que dada su situación económica y falta de garantías no podían acudir al sector financiero tradicional. Tras realizar un análisis de los resultados de ambos modelos financieros desde 2006 hasta 2012, se ha podido comprobar como el sector microfinanciero presenta resultados más favorables y muestra una mayor prosperidad de cara al futuro. Por lo general, estas entidades mantienen niveles de solvencia más elevados y emplean todos sus recursos en proporcionar financiación a sus clientes. Finalmente, la solución a los problemas del sistema financiero tradicional se basa en un aumento de los niveles de capital de sus entidades, volviendo a un modelo de banca tradicional centrado en ofrecer financiación al público, con provisiones más liquidas y mayores garantías ante necesidades de liquidez como las retiradas masivas de depósitos recientemente sufridas.

Impacto solvencia II en un seguro de vida

La actividad aseguradora supone la transferencia de riesgos del asegurado al asegurador. El asegurador se compromete al pago de una prestación si el riesgo se realiza. Se produce un cambio en el ciclo productivo. El asegurador vende una cobertura sin conocer el momento y el coste exacto de dicha cobertura. Esta particularidad de la actividad aseguradora explica la necesidad para una entidad aseguradora de ser solvente en cada momento y ante cualquier imprevisto. Por ello, la solvencia de las entidades aseguradoras es un aspecto que se ha ido recogiendo en las distintas normativas que han regulado la actividad aseguradora y al que se ha ido dando cada vez más importancia. Actualmente la legislación vigente en materia de solvencia de las aseguradoras esta regulada por la directiva europea Solvencia I. Esta directiva establece dos conceptos para garantizar la solvencia: las provisiones técnicas y el margen de solvencia. Las provisiones técnicas son las calculadas para garantizar la solvencia estática de la compañía, es decir aquella que hace frente, en un instante temporal determinado, a los compromisos asumidos por la entidad. El margen de solvencia se destina a cubrir la solvencia dinámica, aquella que hace referencia a eventos futuros que puedan afectar la capacidad del asegurador. Sin embargo en una corriente de gestión global del riesgo en la que el sector bancario ya se había adelantado al sector asegurador con la normativa Basilea II, se decidió iniciar un proyecto europeo de reforma de Solvencia I y en noviembre del 2009 se adoptó la directiva 2009/138/CE del parlamento europeo y del consejo, sobre el seguro de vida, el acceso a la actividad de seguro y de reaseguro y su ejercicio mas conocida como Solvencia II. Esta directiva supone un profundo cambio en las reglas actuales de solvencia para las entidades aseguradoras. Este cambio persigue el objetivo de establecer un marco regulador común a nivel europeo que sea más adaptado al perfil de riesgo de cada entidad aseguradora. Esta nueva directiva define dos niveles distintos de capital: el SCR (requerimiento estándar de capital de solvencia) y el MCR (requerimiento mínimo de capital). Para el calculo del SCR se ha establecido que el asegurador tendrá la libertad de elegir entre dos modelos. Un modelo estándar propuesto por la Autoridad Europea de Seguros y Pensiones de Jubilación (EIOPA por sus siglas en inglés), que permitirá un calculo simple, y un modelo interno desarrollado por la propia entidad que deberá ser aprobado por las autoridades competentes. También se contempla la posibilidad de utilizar un modelo mixto que combine ambos, el estándar y el interno. Para el desarrollo del modelo estándar se han realizado una serie de estudios de impacto cuantitativos (QIS). El último estudio (QIS 5) ha sido el que ha planteado de forma más precisa el cálculo del SCR. Plantea unos shocks que se deberán de aplicar al balance de la entidad con el objetivo de estresarlo, y en base a los resultados obtenidos constituir el SCR. El objetivo de este trabajo es realizar una síntesis de las especificaciones técnicas del QIS5 para los seguros de vida y realizar una aplicación práctica para un seguro de vida mixto puro. En la aplicación práctica se determinarán los flujos de caja asociados a este producto para calcular su mejor estimación (Best estimate). Posteriormente se determinará el SCR aplicando los shocks para los riesgos de mortalidad, rescates y gastos. Por último, calcularemos el margen de riesgo asociado al SCR. Terminaremos el presente TFG con unas conclusiones, la bibliografía empleada así como un anexo con las tablas empleadas.

Estrategia de internacionalización en el sector vitivinícola: análisis de casos

[ES]En este Trabajo de Fin de Grado se trata el tema de la internacionalización en el sector vitivinícola, expresando brevemente la importancia del sector agroalimentario, del cual es parte el área analizada. Será analizado mediante casos prácticos, se estudiarán dos de las bodegas más importantes de España, establecidas en dos comunidades autónomas que son productoras y distribuidoras de vino históricamente; Bodegas Eguren-Ugarte, afincada en el País Vasco y una de las marcas más conocidas a nivel nacional; Bodegas Torres, afincada en la Cataluña y una de las marcas más conocidas tanto a nivel nacional como mundial. Mediante la realización de entrevistas a responsables de comercio exterior busco por una parte afianzar mis aptitudes en cuanto a la relación con grandes empresarios, intentando conocer mejor como trabajan e intentando mejorar el cara a cara con personas influyentes. Por otro lado, pretendo identificar las características diferenciales del proceso de internacionalización del sector vitivinícola, para conocer mejor el sector y la manera en la que las empresas bodegueras realizan su expansión internacional. En tercer lugar, y debido a que el sector vitivinícola crece y se moderniza a grandes velocidades, conocer las nuevas vías de comercialización de producto. Por último, y en menor grado, debido a la falta de información, trato de valorarla participación de los entes públicos (estatales, autonómicos o europeos) dentro del proceso de internacionalización y si esta participación es influyente.

Assembly of viral genomes from metagenomes

Viral infections remain a serious global health issue. Metagenomic approaches are increasingly used in the detection of novel viral pathogens but also to generate complete genomes of uncultivated viruses. In silico identification of complete viral genomes from sequence data would allow rapid phylogenetic characterization of these new viruses. Often, however, complete viral genomes are not recovered, but rather several distinct contigs derived from a single entity are, some of which have no sequence homology to any known proteins. De novo assembly of single viruses from a metagenome is challenging, not only because of the lack of a reference genome, but also because of intrapopulation variation and uneven or insufficient coverage. Here we explored different assembly algorithms, remote homology searches, genome-specific sequence motifs, k-mer frequency ranking, and coverage profile binning to detect and obtain viral target genomes from metagenomes. All methods were tested on 454-generated sequencing datasets containing three recently described RNA viruses with a relatively large genome which were divergent to previously known viruses from the viral families Rhabdoviridae and Coronaviridae. Depending on specific characteristics of the target virus and the metagenomic community, different assembly and in silico gap closure strategies were successful in obtaining near complete viral genomes.

A Marketing Plan for the Exeter City Supporters' Trust

[EN] This project is a marketing plan for the Exeter City Supporters' Trust. It has operated for several years without an adequate marketing strategy and this has lead to poor communication and distribution strategies being followed, which have hindered its progress. The following marketing plan analyses the external and internal factors which affect the Trust. It also proposes objectives, strategies and action plans to address the aforementioned deficiencies, building upon the entity's strengths and the opportunities in the environment.

Los grupos de empresas en los sectores y subsectores cotizados: la banca y cajas de ahorro

El sector Bancario y de Caja de Ahorros está compuesto por diversas entidades, y la mayoría son entidades cotizadas, pero mucha de estas entidades forman entre si grupos financieros o también denominados conglomerados financieros. Un conglomerado financiero existe cuando un grupo de compañías controladas por la misma entidad, las actividades de las entidades que lo forman se encuentran en el área financiera, pero hay al menos dos actividades distintas dentro el entrono financiero. Una vez que hemos delimitado el tipo de grupo empresarial que tenemos, pasamos a realizar un análisis fundamental, elemento que permite determinar el valor de la empresa. Usamos ratio tales como el ratio PER (Price Earning Ratio), el BPA (Beneficio Por Accion) o el Precio/Cash-Flow que nos permite emitir un valor de cotización. En España, encontramos 3 principales grupos financieros, estos son el BBVA, el Santander y CaixaBank, los cuales tienen valores de cotización distintos, mostrándonos que el BBVA, por cotización, es el mejor grupo financiero español. Mientras que si hubiésemos hecho un análisis contable, diríamos que el mejor sería el grupo Santander. Lo cual nos lleva a hacer una apreciación general, no tiene porque basarte solo en la información contable, sino que hay que tener también en cuenta elementos externos que puedan afectarnos. Trabajo realizado en Castellano.

Laboral Kutxa: fusioa eta integrazio kulturala

[EU] “Fusioa enpresa-proiektu baten emaitza da, baita aliantza kooperatiboa eta aukera estrategikoa ere. Horri esker, bi entitateek Euskadin eta Nafarroan finantza- operadore gisa duten lehiatzeko kokapena indartu egingo dute. Era berean, bi entitateek eutsi egingo diete izaera kooperatiboari, tokiko sustraiei eta garapen ekonomikoarekiko konpromisari” (Euskadiko Kutxa/Caja Laboral, 2012ko Urteko Kontu Indibidualak). Baieztapen horretatik abiatuz, Gradu Amaierako Lan honen helburu nagusia Laboral Kutxa kreditu kooperatibaren sorrera eragin zuen Euskadiko Kutxa eta Ipar Kutxaren fusioa aztertzea da, Euskadiko Kutxaren ikuspegitik eta enpresa estrategia moduan. Kasu batean oinarritutako metodologia erabiliz egin da ikerketa, etorkizunean fusioa beste hainbat ikuspuntutatik analisatzeko bidea erraztuz. Lanak lau atal nagusi ditu: hasteko, sarrera, non gaiaren justifikazioa, erabilitako metodologiaren aurkezpena eta helburuak planteatzen diren. Bigarren atala ikerketa bibliografikoari dagokio, estrategia eta hazkunde bideen inguruko hurbilketa kontzeptuala egin da. Horren ondoren, kasu praktikoa landu da, fusioaren abantailak, desabantailak, ordaintzeko modua eta kooperatiba bien integrazio kulturalari buruzko ikerketa eginez. Azkenik, laugarren atalak ondorioak eta etorkizuneko ikerketa lerroak biltzen ditu.

New Nuclear SNP Markers Unravel the Genetic Structure and Effective Population Size of Albacore Tuna (Thunnus alalunga)

In the present study we have investigated the population genetic structure of albacore (Thunnus alalunga, Bonnaterre 1788) and assessed the loss of genetic diversity, likely due to overfishing, of albacore population in the North Atlantic Ocean. For this purpose, 1,331 individuals from 26 worldwide locations were analyzed by genotyping 75 novel nuclear SNPs. Our results indicated the existence of four genetically homogeneous populations delimited within the Mediterranean Sea, the Atlantic Ocean, the Indian Ocean and the Pacific Ocean. Current definition of stocks allows the sustainable management of albacore since no stock includes more than one genetic entity. In addition, short-and long-term effective population sizes were estimated for the North Atlantic Ocean albacore population, and results showed no historical decline for this population. Therefore, the genetic diversity and, consequently, the adaptive potential of this population have not been significantly affected by overfishing.